В 1891 году американский исследователь рака Уильям Б. Коли ввёл бактерии в опухоли человека, и лечение оказалось успешным. Спустя более века ученые всё ещё пытаются понять, почему это сработало.
«Рак развивается постоянно, но многие механизмы не позволяют ему превратиться в необратимую проблему», - говорит Джеймс Смотерс, руководитель отдела исследований иммуноонкологии и комбинаций GSK. Проблемы возникают, когда эти механизмы не работают. Даже при мощных атаках иммунной системы рак обычно сопротивляется. Генетические изменения помогают болезни ускользнуть от иммунной системы, а раковые клетки могут изменить местный иммунный ответ.
Эта коварная адаптивность может снизить чувствительность к терапии, и именно поэтому эффективность лечения может со временем снизиться. Чтобы преодолеть это, ученые исследуют набор новых терапевтических подходов, которые ослабляют влияние рака на иммунную систему и усиливают естественный иммунный ответ пациента, так же, как инъекции бактерий сделали для пациента Коли. Результаты могут открыть новый фронт в борьбе с раком.
АКТИВАЦИЯ ИММУННОГО ОТВЕТА
Традиционная химиотерапия как стандарт лечения является эффективной, хотя и довольно грубым подходом к устранению рака; он нацелен и убивает быстро делящиеся клетки. Иммуноонкологическая терапия (ИО) атакует тактику выживания рака. Для исследований, которые принесли им Нобелевскую премию, ученые Джеймс Эллисон и Тасуку Хондзё разработали методы, которые привели к появлению первых широко распространенных методов лечения ИО. Они обнаружили, что рак может подавлять Т-клетки организма, которые атакуют опухолевые клетки. Терапевтические препараты, выросшие из этой работы, категория, известная как ингибиторы контрольных точек, ослабляют влияние рака на Т-клетки, позволяя иммунной системе снова получить устойчивый ответ.
Если ингибиторы контрольных точек ослабят реакцию Т-клеток, Марк Баллас, медицинский онколог, исследует подход к лечению, основанный на газе. Баллас руководит исследованиями и разработками в GSK агонистических антител, которые могут повысить реакцию Т-клеток на сверхзарядные атаки на рак. По мнению Балласа, ингибиторы можно было бы комбинировать с агонистами для получения большого эффекта. «Возможно, мы сможем оценить влияние каждого препарата на рак», - говорит он. «Таким образом, возможно, мы сможем модулировать иммунную систему для получения нужной степени ответа».
Такая гибкость жизненно важна в борьбе с таким изменчивым заболеванием, как рак. «Адаптивность - главное преимущество иммуноонкологических препаратов перед другими методами лечения рака», - говорит Аксель Хус, руководитель отдела исследований и разработок в области онкологии GSK. «Терапия может меняться со временем - адаптируясь к изменениям в опухоли, минуя реакции сопротивления».
Кроме того, Хус говорит: «ИО-терапия лечит иммунную систему, а не опухоль». В качестве примера Хус приводит ингибиторы контрольных точек, которые блокируют белок запрограммированной смерти-1 (PD-1), который экспрессируется на поверхности многих клеток, включая Т-клетки. Связывание PD-1 инактивирует Т-клетки, и некоторые виды рака делают это. «Антитело, которое блокирует PD-1, может лечить большую группу пациентов», - говорит он. «Итак, нам нужно найти подобные механизмы, которые повлияют на большее количество пациентов».
УЛУЧШЕНИЕ СУЩЕСТВУЮЩИХ МЕТОДОВ ЛЕЧЕНИЯ
С традиционными противораковыми препаратами доставка лекарств в нужное место в нужный момент является непреходящей проблемой. Биология может отказаться от сотрудничества. Чтобы улучшить доставку существующих лекарств, многие ученые исследуют конъюгаты антитело-лекарство (ADC). По сути, ADC объединяют полезную нагрузку, убивающую рак, и антитело, которое связывается с конкретной раковой клеткой.
«Антитело - это скорее посредник, несущий полезную нагрузку», - сказал Кристоф Рейдер, который работает над лекарствами на основе антител и новыми мишенями для лечения рака в Scripps Research во Флориде. Хотя ADC технически не являются терапией ИО, поскольку они не вызывают иммунный ответ, Рейдер говорит, что иногда они взаимозависимы. «Эндогенный Т-клеточный ответ очень важен для проявления активности ADC».
Другой подход к повышению эффективности существующих противораковых препаратов заключается в оценке условий, которые окружают рак. Было показано, что микроокружение опухоли (TME), которое состоит из раковых и близлежащих клеток, факторов роста, факторов транскрипции и так далее, влияет на лечение. Часто злокачественные новообразования вызывают нарушения в TME. «Эти аномалии способствуют росту опухоли, метастазированию и подавлению иммунитета», - говорит Ракеш Джайн, биолог-онколог из Массачусетской больницы общего профиля и Гарвардской медицинской школы. Он также говорит, что TME может вызвать устойчивость ко всем видам терапии: лучевой, химиотерапии, таргетной терапии и иммунотерапии.
Чтобы улучшить лечение рака, Джайн хочет исправить аномалии TME. Используя прижизненную микроскопию, он показал, что снижение кровоснабжения TME может коррелировать с увеличением аномалий. «Восстанавливая кровоток, любой вид иммунотерапии будет работать лучше», - говорит он.
Джайн особенно интересуется лекарствами, которые могут восстановить этот поток, а именно антиваскулярным фактором роста эндотелия (VEGF), который остановит утечку в кровеносные сосуды опухоли. Хотя его исследование все еще находится на ранних стадиях и не применимо ко всем видам рака, его исследование может указать на более широкий подход к лечению опухолей. За последние 18 месяцев Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США одобрило пять комбинаций препаратов против VEGF с ингибиторами контрольных точек.
ТОЧНОСТЬ В МАСШТАБЕ
В отличие от персонализированной медицины, основное внимание в ИО уделяется предоставлению точных методов лечения, подходящих как можно большему количеству пациентов. На вопрос, какое развивающееся исследование его больше всего волнует, Хус указывает на путь, контролируемый сигнальной молекулой, называемый стимулятором генов интерферона или STING.
«Включение этого пути очень широко активирует иммунную систему», - говорит Хус. STING запускает выработку интерферона 1 типа, который мобилизует адаптивный иммунный ответ пациента на рак. Такая активация запускает врождённую реакцию пациента на борьбу с раком.
Хус также говорит, что, хотя некоторые методы лечения необходимо вводить в опухоль, что ограничивает их диапазон, некоторые исследования показывают, что STING можно вводить системно. «Возможно, мы могли бы ввести агонист STING и достичь большего количества раковых заболеваний», - объясняет Хус.
Несмотря на то, что исследования STING являются очень сложными и осуществляются по всему миру, современные ученые и клинические исследователи по-прежнему в основном проводят ту же работу, что и Коли более 120 лет назад: ищут способы обратить иммунную систему против рака.
ИНОВНИКИ, ВЫЗЫВАЮЩИЕ РАК, БУДУТ НАЙДЕНЫ ПО ИХ ОТПЕЧАТКОВ ПАЛЬЦЕВ ДНК.
Причины рака заносятся в каталог с помощью огромного международного исследования, в котором выявлены генетические отпечатки ДНК-повреждающих процессов, способствующие развитию рака. Этот подробный список генетических отпечатков пальцев даст представление о том, как развился каждый рак. Это поможет ученым в поиске неизвестных ранее причин возникновения рака, предоставит более точную информацию о стратегиях профилактики и поможет определить новые направления диагностики и лечения рака.
Эти отпечатки пальцев позволят ученым искать неизвестные ранее химические вещества, биологические пути и факторы окружающей среды, вызывающие рак.
Исследование, опубликованное в журнале Nature сегодня в рамках глобального Pan-Cancer проекта, поможет понять причины возникновения рака, проинформировать о стратегиях профилактики и поможет определить новые направления диагностики и лечения рака.
Также опубликовано 22 дальнейших исследования проекта Pan-Cancer. В сотрудничестве которого приняли участие более 1300 ученых и врачей из 37 стран, было проанализировано более 2600 геномов 38 различных типов опухолей. Проект представляет собой беспрецедентное международное исследование раковых геномов, которое значительно улучшает наше фундаментальное понимание рака и нулей в механизмах его развития.
В Великобритании кому-то диагностируют рак каждые две минуты, с 363 000 новых случаев рака каждый год. Болезнь вызывает около 165 000 смертей в Великобритании ежегодно.
Рак вызван генетическими изменениями - мутациями - в ДНК клетки, что позволяет клетке бесконтрольно делиться. Многие известные причины рака, такие как ультрафиолетовое излучение и курение табака, оставляют специфический отпечаток повреждения в ДНК, известный как мутационная подпись. Эти отпечатки пальцев могут помочь понять, как развиваются раковые заболевания и, возможно, как их можно предотвратить. Тем не менее, прошлые исследования не были достаточно большими, чтобы идентифицировать все потенциальные мутационные сигнатуры.
Исследование отпечатка пальца идентифицировало новые мутационные сигнатуры, которые ранее не встречались, от однобуквенных «опечаток», до немного больших вставок и делеций генетического кода. Результатом является самая большая база эталонных мутационных сигнатур. Лишь около половины всех мутационных сигнатур имеют известные причины, однако этот ресурс теперь можно использовать, чтобы помочь найти больше этих причин и лучше понять развитие рака.
Профессор Стивен Розен, старший автор из Медицинской школы Duke-NUS, Сингапур, сказал: "Некоторые типы этих ДНК-отпечатков пальцев или мутационных сигнатур отражают, как рак может реагировать на лекарства. Дальнейшие исследования этого могут помочь диагностировать некоторые виды рака и на какие лекарства они могут отреагировать".
Профессор Гад Гетц, старший автор из Института им. Широкого Массачусетского технологического института и Массачусетской больницы общего профиля, сказал: «Наличие большого количества целых геномов позволило нам применять более совершенные аналитические методы для обнаружения и уточнения мутационных сигнатур и расширение нашего изучения дополнительных типов мутаций. Наша новая коллекция сигнатур даёт более полную картину биологических и химических процессов, которые повреждают или восстанавливают ДНК, и позволит исследователям расшифровать мутационные процессы, которые влияют на геномы недавно секвенированных раков».
Другое исследование в рамках проекта Pan-Cancer Project, опубликованное в журнале Nature, обнаружило, что более крупные и более сложные генетические изменения, которые перестраивают ДНК, могут также действовать как мутационные сигнатуры и указывать на причины рака. Ученые из Wellcome Sanger Institute и Broad Institute of MIT и Harvard и их сотрудники обнаружили 16 таких подписей, которые охватывали от перестройки отдельных генов до целых хромосом.
Глобальный Pan-Cancer проект является крупнейшим и наиболее полным исследованием геномов всего рака. Сотрудничество создало огромный ресурс первичных геномов рака, доступных для исследователей во всём мире для продвижения исследований рака.
«Рак развивается постоянно, но многие механизмы не позволяют ему превратиться в необратимую проблему», - говорит Джеймс Смотерс, руководитель отдела исследований иммуноонкологии и комбинаций GSK. Проблемы возникают, когда эти механизмы не работают. Даже при мощных атаках иммунной системы рак обычно сопротивляется. Генетические изменения помогают болезни ускользнуть от иммунной системы, а раковые клетки могут изменить местный иммунный ответ.
Эта коварная адаптивность может снизить чувствительность к терапии, и именно поэтому эффективность лечения может со временем снизиться. Чтобы преодолеть это, ученые исследуют набор новых терапевтических подходов, которые ослабляют влияние рака на иммунную систему и усиливают естественный иммунный ответ пациента, так же, как инъекции бактерий сделали для пациента Коли. Результаты могут открыть новый фронт в борьбе с раком.
АКТИВАЦИЯ ИММУННОГО ОТВЕТА
Традиционная химиотерапия как стандарт лечения является эффективной, хотя и довольно грубым подходом к устранению рака; он нацелен и убивает быстро делящиеся клетки. Иммуноонкологическая терапия (ИО) атакует тактику выживания рака. Для исследований, которые принесли им Нобелевскую премию, ученые Джеймс Эллисон и Тасуку Хондзё разработали методы, которые привели к появлению первых широко распространенных методов лечения ИО. Они обнаружили, что рак может подавлять Т-клетки организма, которые атакуют опухолевые клетки. Терапевтические препараты, выросшие из этой работы, категория, известная как ингибиторы контрольных точек, ослабляют влияние рака на Т-клетки, позволяя иммунной системе снова получить устойчивый ответ.
Если ингибиторы контрольных точек ослабят реакцию Т-клеток, Марк Баллас, медицинский онколог, исследует подход к лечению, основанный на газе. Баллас руководит исследованиями и разработками в GSK агонистических антител, которые могут повысить реакцию Т-клеток на сверхзарядные атаки на рак. По мнению Балласа, ингибиторы можно было бы комбинировать с агонистами для получения большого эффекта. «Возможно, мы сможем оценить влияние каждого препарата на рак», - говорит он. «Таким образом, возможно, мы сможем модулировать иммунную систему для получения нужной степени ответа».
Такая гибкость жизненно важна в борьбе с таким изменчивым заболеванием, как рак. «Адаптивность - главное преимущество иммуноонкологических препаратов перед другими методами лечения рака», - говорит Аксель Хус, руководитель отдела исследований и разработок в области онкологии GSK. «Терапия может меняться со временем - адаптируясь к изменениям в опухоли, минуя реакции сопротивления».
Кроме того, Хус говорит: «ИО-терапия лечит иммунную систему, а не опухоль». В качестве примера Хус приводит ингибиторы контрольных точек, которые блокируют белок запрограммированной смерти-1 (PD-1), который экспрессируется на поверхности многих клеток, включая Т-клетки. Связывание PD-1 инактивирует Т-клетки, и некоторые виды рака делают это. «Антитело, которое блокирует PD-1, может лечить большую группу пациентов», - говорит он. «Итак, нам нужно найти подобные механизмы, которые повлияют на большее количество пациентов».
УЛУЧШЕНИЕ СУЩЕСТВУЮЩИХ МЕТОДОВ ЛЕЧЕНИЯ
С традиционными противораковыми препаратами доставка лекарств в нужное место в нужный момент является непреходящей проблемой. Биология может отказаться от сотрудничества. Чтобы улучшить доставку существующих лекарств, многие ученые исследуют конъюгаты антитело-лекарство (ADC). По сути, ADC объединяют полезную нагрузку, убивающую рак, и антитело, которое связывается с конкретной раковой клеткой.
«Антитело - это скорее посредник, несущий полезную нагрузку», - сказал Кристоф Рейдер, который работает над лекарствами на основе антител и новыми мишенями для лечения рака в Scripps Research во Флориде. Хотя ADC технически не являются терапией ИО, поскольку они не вызывают иммунный ответ, Рейдер говорит, что иногда они взаимозависимы. «Эндогенный Т-клеточный ответ очень важен для проявления активности ADC».
Другой подход к повышению эффективности существующих противораковых препаратов заключается в оценке условий, которые окружают рак. Было показано, что микроокружение опухоли (TME), которое состоит из раковых и близлежащих клеток, факторов роста, факторов транскрипции и так далее, влияет на лечение. Часто злокачественные новообразования вызывают нарушения в TME. «Эти аномалии способствуют росту опухоли, метастазированию и подавлению иммунитета», - говорит Ракеш Джайн, биолог-онколог из Массачусетской больницы общего профиля и Гарвардской медицинской школы. Он также говорит, что TME может вызвать устойчивость ко всем видам терапии: лучевой, химиотерапии, таргетной терапии и иммунотерапии.
Чтобы улучшить лечение рака, Джайн хочет исправить аномалии TME. Используя прижизненную микроскопию, он показал, что снижение кровоснабжения TME может коррелировать с увеличением аномалий. «Восстанавливая кровоток, любой вид иммунотерапии будет работать лучше», - говорит он.
Джайн особенно интересуется лекарствами, которые могут восстановить этот поток, а именно антиваскулярным фактором роста эндотелия (VEGF), который остановит утечку в кровеносные сосуды опухоли. Хотя его исследование все еще находится на ранних стадиях и не применимо ко всем видам рака, его исследование может указать на более широкий подход к лечению опухолей. За последние 18 месяцев Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США одобрило пять комбинаций препаратов против VEGF с ингибиторами контрольных точек.
ТОЧНОСТЬ В МАСШТАБЕ
В отличие от персонализированной медицины, основное внимание в ИО уделяется предоставлению точных методов лечения, подходящих как можно большему количеству пациентов. На вопрос, какое развивающееся исследование его больше всего волнует, Хус указывает на путь, контролируемый сигнальной молекулой, называемый стимулятором генов интерферона или STING.
«Включение этого пути очень широко активирует иммунную систему», - говорит Хус. STING запускает выработку интерферона 1 типа, который мобилизует адаптивный иммунный ответ пациента на рак. Такая активация запускает врождённую реакцию пациента на борьбу с раком.
Хус также говорит, что, хотя некоторые методы лечения необходимо вводить в опухоль, что ограничивает их диапазон, некоторые исследования показывают, что STING можно вводить системно. «Возможно, мы могли бы ввести агонист STING и достичь большего количества раковых заболеваний», - объясняет Хус.
Несмотря на то, что исследования STING являются очень сложными и осуществляются по всему миру, современные ученые и клинические исследователи по-прежнему в основном проводят ту же работу, что и Коли более 120 лет назад: ищут способы обратить иммунную систему против рака.
ИНОВНИКИ, ВЫЗЫВАЮЩИЕ РАК, БУДУТ НАЙДЕНЫ ПО ИХ ОТПЕЧАТКОВ ПАЛЬЦЕВ ДНК.
Причины рака заносятся в каталог с помощью огромного международного исследования, в котором выявлены генетические отпечатки ДНК-повреждающих процессов, способствующие развитию рака. Этот подробный список генетических отпечатков пальцев даст представление о том, как развился каждый рак. Это поможет ученым в поиске неизвестных ранее причин возникновения рака, предоставит более точную информацию о стратегиях профилактики и поможет определить новые направления диагностики и лечения рака.
Эти отпечатки пальцев позволят ученым искать неизвестные ранее химические вещества, биологические пути и факторы окружающей среды, вызывающие рак.
Исследование, опубликованное в журнале Nature сегодня в рамках глобального Pan-Cancer проекта, поможет понять причины возникновения рака, проинформировать о стратегиях профилактики и поможет определить новые направления диагностики и лечения рака.
Также опубликовано 22 дальнейших исследования проекта Pan-Cancer. В сотрудничестве которого приняли участие более 1300 ученых и врачей из 37 стран, было проанализировано более 2600 геномов 38 различных типов опухолей. Проект представляет собой беспрецедентное международное исследование раковых геномов, которое значительно улучшает наше фундаментальное понимание рака и нулей в механизмах его развития.
В Великобритании кому-то диагностируют рак каждые две минуты, с 363 000 новых случаев рака каждый год. Болезнь вызывает около 165 000 смертей в Великобритании ежегодно.
Рак вызван генетическими изменениями - мутациями - в ДНК клетки, что позволяет клетке бесконтрольно делиться. Многие известные причины рака, такие как ультрафиолетовое излучение и курение табака, оставляют специфический отпечаток повреждения в ДНК, известный как мутационная подпись. Эти отпечатки пальцев могут помочь понять, как развиваются раковые заболевания и, возможно, как их можно предотвратить. Тем не менее, прошлые исследования не были достаточно большими, чтобы идентифицировать все потенциальные мутационные сигнатуры.
Исследование отпечатка пальца идентифицировало новые мутационные сигнатуры, которые ранее не встречались, от однобуквенных «опечаток», до немного больших вставок и делеций генетического кода. Результатом является самая большая база эталонных мутационных сигнатур. Лишь около половины всех мутационных сигнатур имеют известные причины, однако этот ресурс теперь можно использовать, чтобы помочь найти больше этих причин и лучше понять развитие рака.
Профессор Стивен Розен, старший автор из Медицинской школы Duke-NUS, Сингапур, сказал: "Некоторые типы этих ДНК-отпечатков пальцев или мутационных сигнатур отражают, как рак может реагировать на лекарства. Дальнейшие исследования этого могут помочь диагностировать некоторые виды рака и на какие лекарства они могут отреагировать".
Профессор Гад Гетц, старший автор из Института им. Широкого Массачусетского технологического института и Массачусетской больницы общего профиля, сказал: «Наличие большого количества целых геномов позволило нам применять более совершенные аналитические методы для обнаружения и уточнения мутационных сигнатур и расширение нашего изучения дополнительных типов мутаций. Наша новая коллекция сигнатур даёт более полную картину биологических и химических процессов, которые повреждают или восстанавливают ДНК, и позволит исследователям расшифровать мутационные процессы, которые влияют на геномы недавно секвенированных раков».
Другое исследование в рамках проекта Pan-Cancer Project, опубликованное в журнале Nature, обнаружило, что более крупные и более сложные генетические изменения, которые перестраивают ДНК, могут также действовать как мутационные сигнатуры и указывать на причины рака. Ученые из Wellcome Sanger Institute и Broad Institute of MIT и Harvard и их сотрудники обнаружили 16 таких подписей, которые охватывали от перестройки отдельных генов до целых хромосом.
Глобальный Pan-Cancer проект является крупнейшим и наиболее полным исследованием геномов всего рака. Сотрудничество создало огромный ресурс первичных геномов рака, доступных для исследователей во всём мире для продвижения исследований рака.
→ Дневник Tackle
→ Все дневники
→ В меню
← На главную